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    肥大軟骨細胞在骨關節炎發病中的作用

    文章出處: 作者: 人氣: 發表時間:2020-04-17 09:32:40

    作者:上海交通大學附屬第一人民醫院骨科   薛松


    骨性關節炎(OA)是一種慢性退行性疾病,隨著年齡的增加,OA的患病率及嚴重程度呈逐漸升高趨勢。然而在我國,人口老齡化的問題仍在加劇,OA已成為嚴重危害老年人群身心健康的重要疾病之一。預計至2020在全球范圍內OA將成為第四大致殘性疾病,將會嚴重影響老年人的運動功能和生活質量,因而合理治療抑或有效延緩OA的進展將是我國乃至全球公共衛生系統所面臨的重要課題。


    軟骨肥大可存在于正常胚胎發育中軟骨內成骨的生理過程,在骨性關節退行性改變中同樣較常出現。肥大軟骨細胞的體積較正常軟骨細胞膨脹10倍以上,其肥大的原因可能涉及細胞內外滲透壓的變化、細胞外基質(ECM)的降解與重塑以及胞內細胞器數量的增加等。肥大軟骨細胞在OA進展中扮演著較為重要的角色,首先肥大軟骨細胞的主要功能是分泌十型膠原(COL10A1),并以出芽的形式分泌基質小泡(MV),MV內含堿性磷酸酶(ALP),進而導致體內羥基磷灰石結晶的形成,引起軟骨基質鈣化;肥大軟骨細胞還可以分泌一些蛋白酶類,例如基質金屬蛋白酶13(MMP13),直接降解軟骨基質的II型膠原(COLII)等軟骨主要組成成分,進一步加速軟骨組織的退行性變。綜上,可推斷抑制退行性變中軟骨肥大過程能夠在一定程度上延緩OA的進展。


    骨性關節炎中軟骨細胞肥大樣改變的生物學標志


    軟骨細胞肥大分化是從成軟骨分化到軟骨基質礦化逐步發展的過程,在這一發展過程中以一系列生物標志物產生為特征,這些標志物在軟骨基質礦化過程中均行使一定的功能,首先肌細胞增強因子2C(MEF2C)/Runx2等轉錄因子能夠調控下游包括MMP13、COL10Al、IHH、ALP及VEGF的轉錄;MMP13可以直接降解軟骨組織的ECM;COL10A1可以促進ECM的鈣化,IHH能夠有效促進正常軟骨區軟骨細胞增殖,VEGF則顯著促進鈣化區的血管長入,進而促進類骨質在鈣化骨小梁上進一步沉積。此外,ALP通過使焦磷酸鹽(PPi)去磷酸化產生無機磷酸鹽(PO43-),進而促進羥基磷灰石形成。


    調控軟骨細胞肥大的主要分子機制


    軟骨內成骨的發育過程大致包括間充質干細胞的聚集,其細胞表達的cAMP、TGF-β、Fibronectin、N-cadherin等參與干細胞聚集及成軟骨分化;而后逐漸分化為軟骨細胞并保持較穩定狀態;當受到一定的外界刺激(包括機械應力、生化刺激、局部微環境改變等),均可以誘使軟骨細胞再次進入增殖、肥大階段,表達COL10Al,最終肥大軟骨細胞經歷凋亡、壞死,軟骨降解的同時使骨質進一步鈣化。任何因素致使軟骨細胞表達肥大標志基因,終將促進成骨鈣化。而軟骨細胞肥大的調控系統是由多種復雜且相互交互、相互協調的調控網絡組成,以下將對研究較多且相對明確的信號傳導通路進行闡述。


    Wnt信號通路    研究表明Wnt信號通路參與軟骨生長、發育以及成軟骨分化過程,同樣其在調控軟骨細胞肥大化中扮演著重要角色,Wnt信號的異常激活能夠促進軟骨細胞表達包括基質金屬蛋白酶(MMP)、COL10A1等在內的軟骨肥大標志蛋白。有學者進一步在小鼠軟骨細胞條件性過表達β-catenin基因后,發現軟骨細胞呈現過早分化的現象,表達較多的COL10A1,加速OA樣表型的發生。經典的Wnt信號中,Wnt與Frizzled受體結合介導胞內β-catenin的聚集,使其去磷酸化,正常情況下β-catenin與胞內APC/GSK3/Axin/CK1復合體結合,避免其受泛素連接酶的影響而降解,β-catenin進入核內后與LEF/TCF結合,進一步激活Runx2,從而促進下游MMP13、COL10A1、ADAMTS等基因的表達。


    非經典Wnt信號通路則行使相對不同的功能,如Wnt5a在軟骨細胞肥大化中表現雙重效應,于軟骨形成早期階段,Wnt5a能夠通過激活G蛋白偶聯受體(GPCRs)促進胞內鈣離子的釋放,誘導軟骨形成及軟骨細胞肥大,晚期通過激活PI3K/AKT信號通路,介導NF-κB激活、抑制Runx2表達,最終抑制軟骨細胞肥大。

    泛素連接酶Smurf2能夠促使GSK-3β降解,導致β-catenin在軟骨細胞內的聚集;在軟骨特異性過表達Smurf2的小鼠模型中發現當小鼠長至2.5周齡時,脛骨和股骨關節軟骨基底層高表達COL10A1,關節軟骨較早出現肥大化表現;隨著小鼠周齡的逐漸增加,相繼出現軟骨降解、骨贅形成等骨關節軟骨退變性特征,進一步提示早期軟骨肥大性改變與OA發生、進展密切相關。


    (TGF-β)信號通路    TGF-βs配體成員眾多,其與受體結合并使受體TβRs磷酸化,進而介導生物信號從細胞膜逐漸傳遞到細胞核內,進一步激活或抑制靶基因轉錄。諸多研究證實TGF-β信號通路參與調控軟骨細胞增殖、分化等過程,進而影響OA的發生、發展。TGF-β家族成員可以通過激活軟骨細胞中Smad2/3以及Smad1/5/8進而調控下游,其中TGF-β/Smad3信號能夠抑制軟骨細胞肥大分化且是維持關節軟骨功能所必需的信號;相比于正常軟骨,在OA軟骨中常常能檢測到的TGF-β家族蛋白及相應受體的表達量增加。


    作為TGF-β家族的受體蛋白,ALK1與ALK5在經內側半月板-脛骨韌帶切斷術(DMM)所致創傷性骨關節炎模型(PTOA)中表達水平顯著升高,并且隨著小鼠周齡增加及OA病情的進展,其表達量仍然逐漸升高;Blaney等證實ALK1與軟骨肥大細胞標志基因MMP13的表達存在相關性。采用TGF-β家族中的GDF-5小分子處理間充質干細胞,誘導干細胞α5整合素表達后,可以抑制軟骨細胞肥大;同樣在手術誘導的大鼠OA模型中發現關節軟骨細胞α5整合素的表達量較正常組低,差異具統計學意義,因此推斷α5整合素是抑制軟骨細胞肥大、OA發生與發展的保護因素。


    骨形態發生蛋白(BMP)同樣屬于TGF-β超家族成員,Li等的研究發現BMP7能夠顯著抑制關節軟骨細胞肥大化進程,主要表現在Runx2、COL10A1、MMP13等生物學標志的表達量降低,在敲低BAPX1/NKX3.2后,此種肥大分化效應有所減輕,進而表明BMP7可通過BAPX1/NKX3.2抑制關節軟骨肥大表型進而延緩OA進展。此外ATF2能通過刺激BMP2的產生,進而抑制COL10A1的轉錄,從而可以推斷ATF2是抑制軟骨肥大的保護因素。


    (IHH)/(PTHrP)信號通路    研究表明抑制IHH信號通路激活能夠有效保護OA的進展,軟骨特異性敲除IHH的小鼠關節中COL10Al與MMP13的表達量降低,蛋白水解酶的活性也有所降低。Wei等也發現IHH在軟骨細胞肥大進而加速OA進展的過程中發揮著中介效應,利用IHH的抑制劑cyclopamine處理OA軟骨細胞會引起軟骨肥大標志基因MMP13和COL10A1的轉錄水平降低,進一步提示抑制IHH信號通路可能是治療OA的發展方向。


    KronenbergH.M.等較早提出PTHrP是OA發生、發展的保護因素,PTHrP能夠抑制正常關節軟骨細胞的終末分化,Chang等通過在鼠關節腔內注射PTHrP,發現其能夠抑制化學因素誘導的糖胺聚糖(GAG)的喪失,延緩OA關節軟骨退行性改變。此外,PTHrP介導HDAC4去磷酸化,促進HDAC4入核并抑制MEF2的轉錄活性,從而抑制軟骨細胞肥大樣改變。此外,在骨骼發育生長板中,IHH/PTHrP信號通路在維持軟骨表型穩定及正常關節軟骨細胞代謝中發揮重要作用。IHH/PTHrP反饋信號通路是軟骨肥大的重要調控因素,也被認為在OA發生、發展中發揮重要作用;Vortkamp等發現IHH刺激處于增殖狀態的軟骨細胞產生PTHrP,反之抑制發病軟骨細胞進一步肥大、凋亡和組織礦化,從而使軟骨細胞保持增殖的狀態;除了IHH,PTHrP與Wnt也存在負反饋調節使軟骨細胞在增殖和分化成熟間處于動態平衡狀態,確保骨組織的有序形成。


    其他信號通路    (IGF-1)是軟骨細胞增殖、成熟,抗凋亡的重要生長因子,同時與軟骨細胞肥大及終末分化關系密切。有證據表明IGF-1在人骨關節炎關節軟骨中能檢測其高表達,在兔脛骨生長板中局部輸注IGF-1能夠顯著增加肥大軟骨細胞比例,促進骨骺內骨小梁增生。Repudi(Repu?di,2013#447)的研究表明,WNT誘導分泌蛋白3(WISP3)可以通過抑制IGF-1的表達進而抑制COL10A1表達、活性氧(ROS)產生和聚集以及ALP活性,而上述因素均能夠誘導軟骨細胞肥大化。(FGF)信號通路也與肥大軟骨細胞功能關系密切,在人關節軟骨細胞中,FGF2與FGFR1的結合能夠激活Ras和PKCδ,后者通過Raf-MEK1/2-ERK1/2信號級聯將生物信號轉移到核內,正向調節Runx2的表達,進而促進軟骨細胞肥大。在Fgf18-/-小鼠中,能夠觀察到體內骨組織礦化水平明顯降低的現象,發現其與抑制軟骨細胞肥大、破骨細胞和成骨細胞募集至生長板及骨骼血管化等諸多過程密切相關;進一步研究發現,在肥大軟骨細胞中,FGF18與FGFR1/FGFR2結合能夠誘導VEGF的產生,且FGF18是其中的必要配體因子。


    骨關節炎進展中軟骨細胞肥大的不同演變


    隨著年齡的增長,OA病情可能呈逐漸加重的趨勢,疾病不同進展階段均存在軟骨細胞表型及功能的改變,其中即包括軟骨細胞肥大樣改變。依據患者OA病情的嚴重程度及不同階段所具備的特點,可以人為將OA劃分為四個不同階段。


    初始階段    關節軟骨在機械性創傷或年齡相關性退變中,能夠反應性的產生包括MMP13在內的基質金屬蛋白酶,開始逐步降解關節軟骨細胞外基質,逐漸發展為軟骨細胞肥大樣表型;在年齡相關退行性變模型的關節軟骨內能夠檢測到ALK5和Smad2/3磷酸化水平降低,繼而啟動或加速軟骨細胞肥大化的病理生理改變。


    進展階段     隨著病情的不斷進展,軟骨細胞產生的HtrA1、MMP13和Aggrecanases逐漸增加并被激活,進而導致軟骨細胞外基質逐漸降解;同時GAG的局部丟失致使II膠原的進一步暴露,更容易被上述蛋白水解酶直接降解;II型膠原基質的暴露與降解將引起局部生物力學環境的改變進而間接影響軟骨細胞功能,促進軟骨細胞向肥大軟骨細胞方向轉變。上述過程是一個惡性循環、逐步放大的過程,將導致軟骨細胞外基質的瓦解,并加速軟骨細胞肥大。此外上述分解的軟骨細胞外基質將促進炎癥因子的進一步分泌和釋放,進而導致軟骨細胞功能發生改變、加重軟骨組織損傷。


    晚期階段    OA處于晚期階段時,受損的關節軟骨與周圍尚正常的軟骨組織均表現出對受損傷部位進行修復的傾向,但有趣的是,周圍正常的軟骨細胞和臨近受損軟骨部位的細胞由于受病變部位的影響,能夠反應性產生一定量的MMP13等蛋白水解酶,反而會進一步加重關節軟骨的損傷,進一步促進軟骨細胞肥大化表現,同時在此時期,軟骨下骨也逐漸出現骨質硬化的表現。


    終末階段    骨關節炎發展至終末階段時,軟骨細胞肥大化程度越發嚴重,軟骨組織呈現骨-軟骨混雜體的表現,軟骨內出現鈣化征,同時在軟骨組織的邊緣帶出現鈣化的骨贅,進而影響整體關節的活動功能。由于軟骨內正常的膠原蛋白被降解,關節失穩越發嚴重,此外由于軟骨生物力學的改變,促進局部微環境炎癥因子的不斷釋放,致使患者癥狀越發嚴重,最終只能通過人工關節置換才能改善其生活質量。


    小結


    肥大軟骨細胞存在于正常發育中的軟骨內骨化過程,同樣也存在于關節退行性病變中的反應性改變。肥大軟骨細胞通過分泌基質蛋白酶類對周圍正常細胞外基質進行降解,同時血管生長因子促進血管新生,促進成骨細胞等細胞的遷入,逐漸形成終末階段的鈣鹽沉積,使得軟骨組織最終表現為周圍基質鈣化的表型。軟骨肥大化的標志基因包括MMP13、COL10Al、ALP、IHH等,涉及的相關轉錄因子包括Runx2、MEF2C等,可以通過檢測上述標志基因的表達,間接評估軟骨細胞肥大程度。肥大軟骨細胞在OA發生發展中扮演著較重要的角色,其中涉及的分子信號網絡也較為復雜,其中包括Wnt/β-catenin、TGF-β、IHH/PTHrP等信號通路等。


    Cameron等認為對于OA啟動和進展的重要因素之一是軟骨肥大、凋亡及鈣化,雖然不是所有軟骨鈣化都與肥大軟骨細胞相關,然而肥大軟骨細胞在退行性病變關節軟骨鈣化、軟骨下骨硬化,進而最終所致退行性OA發病中發揮著重要的中介作用,并且軟骨肥大的相關指標與OA的嚴重程度呈正相關。綜上,可以推斷,肥大軟骨細胞在OA的啟動與進展中發揮著較為重要的作用,通過抑制骨關節炎軟骨細胞肥大化過程,抑或能有效延緩OA的進展。


    來源:中國矯形外科雜志2020年3月第28卷第6期

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