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    【綜述】四肢骨缺損治療的研究進展

    文章出處: 作者: 人氣: 發表時間:2020-12-21 10:33:30

    來源:個人圖書館

     

    骨缺損是由創傷、感染、腫瘤及先天疾病等多種原因造成的復雜病理學變化,缺損的部位、周圍軟組織情況及患者的全身狀況都會對疾病進展及治療結果產生重要影響。骨缺損的治療一直是骨科醫生面臨的嚴峻挑戰,治療周期長且尚無統一的治療金標準,使得患者在就醫過程中承受著巨大的身體及心理痛苦。臨床上可供選擇的手術方案主要包括骨移植技術、Ilizarov技術、Masquelet技術、Cylindrical mesh技術、單邊外固定支架和六軸外固定支架技術等。隨著組織工程學及材料學的革新發展,多種骨替代材料也逐漸在基礎研究及臨床骨缺損治療中發揮著重要作用,再輔以3D打印技術及顯微外科技術,新的治療方法及技術正逐漸改變著骨缺損的治療理念。

    本文將系統地介紹骨缺損治療相關技術的研究進展,從技術發展、手術實施、基礎研究及臨床應用等多方面進行綜述,旨在為骨科醫生的治療選擇提供參考與幫助。

    骨移植技術與骨替代材料

    骨移植技術是指將骨或骨替代材料填充于骨缺損區,以重建骨干的完整性并實現局部的力學穩定。移植骨的來源包括自體骨、同種異體骨或異種骨。自體骨因成骨性、骨誘導性及骨傳導性都接近缺損區原始骨,同時不會發生免疫排斥反應及傳播疾病,自體骨移植曾被認為是治療骨缺損的“金標準”。Taylor等在1975年首次報道了使用帶血管蒂的自體腓骨移植成功治療超過6 cm的骨缺損。之后更多的研究報道也證實了該技術治療大段骨缺損的有效性。當患者骨缺損范圍較大(長度>4cm)或者為了避免取自體骨對患者造成二重傷害時,可以選擇進行異體骨移植,其優勢在于數量充足且可塑性強,但有發生免疫排斥反應的風險。Bishop和Pelzer曾報道用同種異體骨移植治療大段骨缺損,由于術后出現免疫排斥反應,患者長期接受免疫抑制療法治療。

    對于感染性骨不連遺留的骨缺損,Papineau植骨(開放性植骨)也是可供選擇的治療方案,即感染區徹底病灶清除后傷口敞開1~3周,再行自體或異體松質骨移植,最后進行皮瓣移植修復。Yin等及Bao等先后報道應用Papineau植骨治療感染性骨缺損,都取得了良好的臨床療效。對于合并嚴重軟組織損傷的骨缺損,可選擇復合組織瓣進行治療,常見的有腹股溝-髂骨和小腿外側-腓骨復合組織瓣。wang等將以腓動脈為蒂的皮瓣和腓骨進行復合移植,游離腓骨最長達16.5 cm,最大皮瓣切取面積為25 cm×10 cm,最終都獲得滿意的臨床療效。

    為了彌補自體骨來源有限及異體骨免疫排斥反應重的不足,各種骨替代材料伴隨著生物材料技術及組織工程技術的發展應運而生,主要包括高分子材料、陶瓷類材料、金屬材料、復合材料及組織工程骨等。高分子材料的生物相容性、可降解性及可塑性良好,但存在機械強度及生物降解速率與人體骨不匹配的缺點,且其降解產生的代謝物可能會導致局部生物環境失衡,進而影響細胞生長,導致炎癥發生。陶瓷類骨替代材料擁有良好的力學性能及穩定的空間結構,具有代表性的生物活性玻璃及羥基磷灰石已得到廣泛的研究與應用。但此類材料具有彈性模量高、脆性大和抗疲勞性能差等缺點,限制了其應用于承力較大的骨修復。醫用金屬材料具有高強度、耐疲勞、延展性和重現性好的優點,多孔金屬材料在結構和機械性能方面與骨小梁類似,有利于骨組織向其內部生長并獲得早期穩定。非可降解鈦合金植入材料在大段骨缺損治療中的有效性已被證實,但其潛在如彈性模量過高、植入區組織反應重及金屬離子緩慢溶出等問題。可降解金屬植入材料以鎂、鋅、鉭及其合金為代表,其解決了高彈性模量材料遠期帶來二次骨折的問題,但同時也帶來了降解速率難控影響力學強度、降解產物對局部環境及體內環境產生不良影響的潛在隱患。復合骨替代材料綜合了天然及人工合成材料的優點,并可在復合材料中載人生長因子、生物蛋白、細胞及抗生素等,同時發揮促進骨、軟骨形成,以及預防和控制局部感染的作用。但是,復合骨替代材料多處于基礎實驗研究階段,材料性能的探索、相關機制的深入研究及適應證的準確化等都需要更多的基礎及臨床研究數據加以佐證。

    Ilizarov技術

    Ilizarov技術,又稱牽張成骨技術,最早于20世紀50年代由G.A.Ilizarov醫師提出,能夠一次性解決骨缺損、骨不連及肢體短縮3個難題。該技術遵循張力.應力法則,通過在體外調節支架環距可促進骨生長與重建,且軸向加壓及缺損區骨端微動可進一步刺激骨的再生。Ilizarov技術的手術過程首先要徹底清除病灶的感染及壞死組織,選擇合適的范圍進行截骨后安裝外固定支架,調整各環的間距以適應缺損長度。術后每天按照節律(常規為0.75—1.00mm/d)調整環距以實現缺損區骨端的緩慢牽張,逐漸完成新骨重建。同時,術后定期復查患肢X線片以觀測力線和延長端骨礦化程度,必要時調整牽張的速度和頻率。

    Ilizarov技術自問世以來,在骨缺損修復、畸形矯正、創傷后骨感染或骨不連等各方面得到了廣泛應用。Papakostidis等通過分析37篇應用Ilizarov技術治療下肢大段骨缺損的相關文獻(共898例患者),認為該技術可有效治療骨缺損,術后二次骨折的發生率為5%,合并神經、血管損傷的概率為2.2%。楊永強等和辛曉林等報道應用Ilizarov技術分別治療31、60例感染性骨缺損患者,遠期隨訪均獲得滿意的臨床效果。對于合并嚴重軟組織損傷的創傷后骨缺損,可聯合皮瓣移植技術同時重建骨與軟組織缺損。Xu等運用皮神經營養血管皮瓣聯合Ilizarov技術治療18例下肢創傷后復合組織缺損患者,其中最大牽張距離為9 cm,最大皮瓣覆蓋面積達15 cm×20 cm,經平均38.8個月隨訪,所有患者獲得滿意的外觀和功能。

    Ilizarov技術的優勢在于醫生可在患者體外操作,并同時矯正患肢的短縮與畸形。在逐漸牽張的過程中,外固定支架的剛性固定逐步向彈性固定轉變,更適用于神經、血管等軟組織的重建和塑形。但是,Ilizarov技術也存在不足:一方面臨床操作繁瑣,治療周期相對長,外固定支架體積大影響患者生活等;另一方面會出現如釘道松動、感染、再骨折等并發癥,也會出現成角畸形、對位不良及軟組織嵌入等情況,嚴重時需要再次手術治療。

    為了進一步優化Ilizarov技術,有學者提出了進行反復的壓縮-牽張(即“手風琴”技術)以加快骨的再生,相關動物實驗結果支持在早期進行壓縮-牽拉,認為這樣有利于骨痂形成。Wu等的臨床研究表明,與傳統方法相比,反復壓縮-牽張可縮短骨愈合時間并提高愈合率,但在整體治療效果方面二者并無明顯差異。也有一些醫師聯合Ilizarov技術和骨移植技術進行大段骨缺損修復,Semaya等運用帶血管蒂的游離腓骨移植以輔助Ilizarov技術治療14例創傷后骨缺損患者,手術時間縮短,創傷小,最大限度地保留了局部血供,所有患者均獲得滿意的骨愈合。此外,在Ilizarov環形外固定支架基礎上發展出現的六軸外固定支架以及單邊外固定支架也可以在骨缺損的治療中發揮重要的作用。

    Masquelet技術

    Masquelet技術,又稱膜誘導技術,由Masquelet醫師在1986年首次提出,他在1986年至1999年期間采用該技術治療35例長骨缺損患者,獲得了滿意的臨床療效。Masquelet和Begue的進一步研究也證實了使用誘導膜和植骨相結合的方法優于單純植骨或單純誘導膜修復的成骨效果。Masquelet技術應用的前提是骨缺損區有良好且完整的軟組織覆蓋,其實施分為2個階段:一期行徹底病灶清除,修整缺損區骨端并用外固定支架將其固定,將聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)骨水泥假體置入骨缺損區;二期(4~6周后)待PMMA假體周圍形成誘導膜后,取出Spacer并在缺損區充分植入顆粒骨。對于感染性骨缺損,需在PMMA骨水泥中混入適量的抗生素(目前常用萬古霉素),以進行局部抗感染治療。Masquelet技術產生的誘導膜比正常骨膜厚,其中的活細胞數約是正常骨膜的11倍。多項動物實驗研究表明誘導膜內含有大量的Ⅰ型膠原細胞、成纖維細胞與少量的巨噬細胞等,并有密集排列的小血管系統,還可分泌如骨形態發生蛋白、轉化生長因子及血管內皮生長因子等,促進骨再生。

    Masquelet技術的適用范圍廣泛,包括:①創傷性骨缺損。Sivakumar等采用該技術治療1例缺損長度為6 cm的股骨遠端和1例缺損長度為7 cm的脛骨遠端開放性骨折患者,最終骨缺損均實現修復重建。邱旭升等報道了10例應用Masquelet技術治療的創傷性大段骨缺損患者,平均缺損長度為5.1cm(2~15cm),術后平均隨訪2.8年,僅1例患者因植骨量少而未愈合,其余9例患者均獲得骨愈合。②感染性骨缺損。Mnhlhausser等回顧性研究了8例開放傷合并感染的脛骨干骨折患者,經過多次軟組織病灶清除后控制感染,再行Masquelet技術進行治療,術后療效滿意。丁國成等及傅景曙等分別報道了應用Masquelet技術治療53、107例下肢感染性骨缺損患者,骨愈合率分別達92.5%、94.4%。③Masquelet技術在骨腫瘤領域也有一定作用,有文獻報道其可用于兒童腫瘤切除后的大段骨缺損。但由于腫瘤患者手術前、后需要放、化療,可能會影響誘導膜內生長因子的生物活性,導致植骨后骨吸收、骨不連及再骨折等并發癥。對于自體骨難以滿足植骨量要求的大段骨缺損,Auregan和Begue建議可將自體松質骨與同種異體骨進行混合使用。傅景曙等在二期植骨時部分混合了同種異體骨,也未影響治療效果。

    MasqueIet技術的優勢在于適用范圍廣,可應用于大段骨缺損的治療,且沒有顯微外科技術的要求,供區并發癥相對較少。但該技術仍存在如缺乏誘導效果更強且具有生物活性的誘導材料,以及移植骨來源有限等不足。因此,將Masquelet技術與組織工程技術相結合,以具有良好生物性能的人工材料替代PMMA骨水泥和自體骨完成2個階段手術,具有更重要的研究價值。

    Cylindrical mesh技術

    Cylindrical mesh技術,即圓柱鈦網植骨技術,最初由Cobos等在2000年提出,他們將填有同種異體骨的圓柱形鈦網植入脛骨缺損處并輔以髓內釘進行固定,術后1年隨訪2例患者均獲得穩定的骨愈合。Cylindrical mesh技術的優勢在于缺損區植入裝有移植骨的鈦網并穩定固定可通過一期手術完成。Attias和Lindsey應用該技術治療3例Gustilo ⅢB型合并重度骨及軟組織缺損的脛骨骨折患者,平均骨缺損長度達12.2 cm,術后1年隨訪證實所有患者均獲得滿意的骨愈合,患者下肢各關節活動未受到明顯影響。Cylindrical mesh技術更適用于難以耐受多次手術的患者,但該技術對缺損處的軟組織條件要求較高,缺損較大時植骨來源受限,制約著其在臨床的廣泛應用。

    生物基因技術

    隨著基因工程技術的不斷發展,將相關目的基因通過載體導人靶細胞,進而表達特定的生長因子蛋白以促進骨折愈合成為研究熱點。Zhou等及Yan等分別報道了應用重組骨形態發生蛋白-2及骨形態發生蛋白-7治療骨折、骨缺損的實驗研究,結果顯示骨修復均得到加強及促進。另外,將目的基因與載體靶細胞結合形成骨組織工程種子細胞,載人合適的生物支架材料構建人工骨可進一步發揮2種技術的優勢,允許基因載體受控地緩慢釋放到周圍組織及細胞中,保證其穩定且持久的治療效果。但是,生物安全性問題依舊是基因技術應用于臨床的主要瓶頸,相信隨著各相關領域技術的發展,人造組織工程骨必將發揮更大的作用。

    3D打印技術在骨缺損治療中的應用前景

    3D打印技術可實現骨缺損植入物的個性化設計,其宏觀外形及內部微孔結構可與患者的骨結構相匹配,不同的骨替代材料可使植入物具備更好的骨重建及骨修復性能。Tetsworth等應用該技術治療2例股骨大段缺損患者,結合術前影像學數據設計假體并植入缺損區,分別應用髓內釘及鎖定鋼板固定假體,術后患者可早期負重并進行功能鍛煉。本課題組正在進行的探索研究是將Masquelet技術與3D打印技術相結合,在誘導膜內植入個性化設計制備完成的微孔鈦合金假體進行骨缺損重建,輔以髓內釘進行穩定固定,目前的短期隨訪可見假體外圍有骨痂包繞生長。我們植入的3D打印鈦合金假體未載生物骨材料及生物活性因子,依靠假體與骨缺損端接觸面的軸向應力與微動,以及誘導膜的成骨活性作用,刺激機體的自身成骨潛能,實現骨痂生長及骨缺損重建。在不久的將來,應用3D打印技術制備具有理想生物力學強度及骨誘導性能的可降解植入物進行骨缺損重建,將會具有更廣闊的應用前景。

    幾種治療四肢骨缺損的技術特點詳見表1。

    小結與展望

    在組織重建研究領域,外形與功能的恢復是重建的兩大核心主題,材料與技術是重建的兩大關鍵問題。一方面要利用新技術與新材料的緊密結合,使骨替代植入物的生物相容性、機械性能、降解性、形態及孔隙等各方面特性滿足治療骨缺損的臨床要求;另一方面臨床醫生應進一步優化手術操作,縮短治療周期并降低并發癥,減輕患者的痛苦,為每例患者提供最優的個性化治療方案。

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